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脑科学研究院张玉秋团队发现脊髓“免疫刹车”SHP1，为慢性痛治疗提供新靶点

复旦大学

发布时间: 2026-08-10 10:05:35 11次浏览

慢性痛严重危害人类身心健康，具有发病率高、病程长、易反复发作等特点，成为全球重要的公共健康问题。近年来，越来越多的研究表明，慢性痛并非单纯由神经元异常兴奋所致，脊髓中枢神经炎症反应持续亢进、神经免疫稳态崩塌对于慢性痛中枢敏化的维持具有关键作用。星形胶质细胞作为脊髓内数量最多的胶质细胞，在维持神经免疫稳态中发挥重要作用，但其如何限制炎症放大、防止慢性痛持续发展的机制仍不清楚。

复旦大学脑科学研究院/脑功能与脑疾病全国重点实验室张玉秋团队与复旦大学类脑智能科学与技术研究院肖晓课题组合作，于2026年8月3日在Advanced Science期刊上发表题为“Loss of SHP1 in spinal astrocytes triggers T-lymphocyte infiltration and nociceptive hypersensitivity”（脊髓星形胶质细胞SHP1缺失触发T淋巴细胞浸润和痛觉敏化）的研究论文。研究发现，Src同源结构域蛋白酪氨酸磷酸酶1（Src-homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-1，SHP1）是维持脊髓免疫稳态、抑制慢性痛发展的关键分子，并揭示星形胶质细胞通过“免疫刹车”样机制限制神经炎症扩大的全新机制。

研究团队综合运用星形胶质细胞特异性条件性基因敲除、单细胞核转录组测序、膜片钳电生理记录、CUT&Tag、流式细胞术、免疫组织化学及动物行为学等多种技术方法，系统解析了脊髓星形胶质细胞SHP1调控慢性痛的神经免疫机制。研究发现，选择性敲除脊髓背角星形胶质细胞中的SHP1，小鼠出现持续性机械性痛觉敏化。与此同时，脊髓星形胶质细胞发生明显反应性形态重塑，血-脊髓屏障完整性受损，大量CD4⁺和CD8⁺ T淋巴细胞浸润进入脊髓实质，提示SHP1缺失导致神经免疫失衡。流式细胞术进一步证实，浸润的T细胞大多处于活化状态。研究人员随后利用膜片钳电生理记录发现，T细胞浸润可显著增强脊髓背角浅层生长抑素阳性（SOM⁺）神经元的兴奋性和兴奋性突触传递，而耗竭T细胞后，这些神经元异常兴奋及机械性痛觉敏化均得到明显改善，提示T细胞是连接神经免疫异常与疼痛敏化的重要介质。研究进一步揭示，星形胶质细胞释放的CXCL10是驱动T细胞浸润的关键因子。SHP1通过去磷酸化STAT1抑制其转录活性，从而限制趋化因子CXCL10的表达，阻止外周T淋巴细胞向脊髓募集。SHP1缺失显著增强STAT1与Cxcl10启动子区域的结合，促进CXCL10转录，而敲减cxcl10可有效抑制T淋巴细胞的脊髓浸润。功能上，抑制STAT1、敲减星形胶质细胞cxcl10、或阻断CXCL10受体CXCR3均能够显著缓解机械性痛觉敏化，揭示了STAT1–CXCL10–CXCR3信号轴是驱动脊髓神经炎症持续放大的关键分子机制。值得注意的是，在神经病理性疼痛模型，研究人员发现脊髓SHP1表达在疾病早期即明显下降，并伴随着CXCL10持续升高；恢复星形胶质细胞SHP1表达能够显著抑制星形胶质细胞活化，改善神经损伤导致的机械性异常疼痛，进一步证明SHP1是维持脊髓免疫稳态、防止慢性痛持续发展的保护因子。

该研究系统阐述了SHP1通过调控STAT1–CXCL10–CXCR3信号轴控制T细胞浸润、阻止神经炎症反应的分子机制，并提出星形胶质细胞“免疫刹车”的概念。这项研究不仅加深了人们对慢性痛神经免疫调控机制的认识，也为开发靶向星形胶质细胞SHP1的新型镇痛策略提供了重要的理论依据。