北京大学第三医院刘东阳团队与合作者为联合用药治疗2型糖尿病提供理论基础
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2026年4月21日，北京大学第三医院药物临床试验机构刘东阳研究员团队和合作者陈力博士团队合作，在《自然·通讯》（Nature Communications）上发表题为《一项多格列艾汀与恩格列净在肥胖二型糖尿病患者中的药代动力学、药效动力学药物相互作用研究：一项开放性I期临床试验》（“A pharmacokinetic and pharmacodynamic drug-drug interaction study of dorzagliatin and empagliflozin in patients with type 2 diabetes and obesity：an open-label phase I trial”）的研究论文，使用描述性统计和创新药效学数学模型方法系统评价了多格列艾汀与恩格列净合用后的安全性、药代动力学、药效动力学特征，为多格列艾汀与恩格列净在临床中的联合应用提供了坚实的理论基础。
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葡萄糖激酶激活剂（GKAs）是一类新型机制的降糖创新药：一方面通过增强胰腺β细胞敏感性来促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌，另一方面促进内源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的释放。多格列艾汀（Dorzagliatin）作为我国首个慢病领域首创新药，其临床研究已证实可显著改善β细胞功能，并在前瞻性随访中使经多格列艾汀控糖良好的患者停药3个月后，52%患者实现糖尿病缓解。鉴于GKAs与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）的作用机制具有互补性，两药联合预期可产生协同获益，但该联合用药的药代动力学（PK）相互作用、药效学（PD）特征及其安全性尚未得到系统阐明。另外，虽然国外已建立个体数学模型以使用糖耐量试验数据评价糖尿病最核心的两个参数（胰岛素分泌能力和敏感性），但失败率高，耗时长，亟须改进。
研究团队首先在个体数据模型成功应用的基础上，建立糖耐量试验数据群体模型分析法，实现高效且准确估计胰岛素分泌能力和敏感性，然后通过5天联用临床试验和模型分析发现：恩格列净与多格列艾汀的联合用药在2型糖尿病合并肥胖患者中耐受性良好，且未观察到药代动力学相互作用；与任一单药治疗相比，联合治疗展现出更强的降糖效果；基于群体口服微小模型的分析表明，联合用药方案显著改善了胰岛素敏感性，以及基础β细胞功能、动态β细胞功能、稳定β细胞功能和整体的β细胞功能，同时提高了不同时相的血糖处置指数。这些β细胞功能和胰岛素敏感性的短期改善，为评估长期联合治疗策略提供了理论依据。基于观察到的β细胞功能和胰岛素敏感性的改善，GKAs与SGLT2is的联合用药在改善2型糖尿病管理方面展现出临床潜力。这种多功能治疗策略相较于单一疗法具有明确且突出的优势。
研究摘要图
研究基于多格列艾汀与恩格列净的DDI临床研究数据，构建并验证了群体口服微小模型，包括用于评价整体胰岛素功能的群体口服葡萄糖模型和用于评价不同时相β细胞功能的群体口服C肽模型。该模型动态描述了血糖-胰岛素、血糖-C肽在OGTT试验中随时间相互影响与调节的过程，利用胰岛素敏感性参数与不同时相β细胞功能参数对比揭示了两药合用对胰岛素敏感性、β细胞功能、葡萄糖处置指数不同程度改善情况，实现从表观血糖降低的临床协同作用向病理改善机制协同作用的描述。
β细胞功能和胰岛素敏感性的改善是II型糖尿病实现缓解的病理生理基础，这项研究成果明确了多格列艾汀与恩格列净合用无PK相互作用且耐受性良好的基本特征，也深入揭示了两药合用时对不同时相β细胞功能和胰岛素敏感性提高各自的贡献，为临床中两药联用提供了理论基础。
刘东阳和陈力为本文共同通讯作者，北京大学第三医院硕士生刘欢、北京大学第三医院博士后张元慧为共同第一作者。研究获得国家及北京市多项科研基金及合作单位基金支持。
该研究是刘东阳课题组针对糖尿病精准治疗和新药开发的系列研究之一，此前团队建立了生理药动学虚拟人研究平台，并分别针对GKA、SGLT2i、GLP-1Ra/GIP/GCG、DPP-4i等多种新药开展模型引导新药开发创新研究，针对缓解率提高开展基础与应用研究，为糖尿病等代谢性疾病精准治疗和新药开发监管科学提供了理论与数据支持。
本文链接：http://knowith.com/news-3-5768.html北京大学第三医院刘东阳团队与合作者为联合用药治疗2型糖尿病提供理论基础
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