生命学院欧光朔实验室揭示微管蛋白尾部调控神经纤毛结构分化机理
清华新闻网4月16日电 纤毛是在真核细胞表面广泛分布的一种细胞器，作为细胞的“信号天线”，其核心骨架——轴丝微管的精确组装对生物感知功能至关重要。纤毛的核心结构——由微管蛋白构成的“轴丝”，就像建筑钢筋般支撑整个纤毛，但不同区段的微管组装方式迥异：靠近基部的中间段是“双轨结构”（双联体微管），远端则退化为“单轨”（单联体微管）。这种结构分化对纤毛功能至关重要，但其分子调控机理仍不清楚。
4月9日，清华大学生命学院欧光朔教授实验室在《美国科学院院报》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上发表了题为“α-微管蛋白尾部调控轴突分化”（Alpha-tubulin tails regulate axoneme differentiation）的研究论文，揭示了α微管蛋白C端尾部在抑制双联微管异常形成中的独特作用，为理解纤毛分化机制提供了全新视角。
研究团队以模式生物线虫的嗅觉纤毛为对象，采用基因编辑技术系统性删除五个α和四个β微管蛋白基因的C端尾部。通过荧光标记和透射电镜发现，当α微管蛋白失去尾部时，纤毛远端竟异常长出本不该存在的双联体结构；而β微管蛋白的尾巴被剪除后，这种现象却未出现。更令人称奇的是，当两种微管同时“断尾”时，错误组装效率飙升，显示两种蛋白的尾部存在协同调控机制。为破解微观机制，团队构建了分子动力学模拟系统：α微管蛋白的尾部像灵活的警戒线，通过空间位阻阻止B型微管蛋白二聚体错误附着在A型微管表面。计算机模拟显示，尾部缺失后，错误组装的能量壁垒显著降低，相当于解除了分子级的“防错警报”。体外重构实验更直观显示：含正常α尾部的微管仅形成少量双联体，而断尾版本的双联体数量激增。该研究首次在活体生物中证实微管蛋白尾部对轴丝分区的调控作用。
过去认为双联体形成主要依赖辅助蛋白调控，而新发现揭示微管蛋白自身就具备主动防错能力。这种在进化中高度保守的“分子刹车”机制，可能解释了为何人类纤毛疾病（如呼吸障碍、不孕症）常伴随微管异常，为纤毛相关疾病的治疗提供了新的思路。
图1.（A）线虫感觉神经纤毛结构示意；（B-C）删除α微管蛋白尾部导致远端段异常生成双联体微管（比例尺：左列200nm，右列100nm）
清华大学生命学院教授欧光朔为论文通讯作者，生命学院博士后李明、2019博士生陈哲和2023级博士生郭正阳为论文共同第一作者。研究得到清华大学冷冻电镜平台的技术支持，以及清华-北大生命科学联合中心、科技部、国家自然科学基金委等相关机构的经费资助。
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