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莫博替尼在晚期EGFRex20ins非小细胞肺癌患者中表现出了可控制毒性的抗肿瘤活性,应更深层次地探究莫博替尼在该患者群体中的进一步发展。
表皮生长因子受体基因(EGFR)外显子20插入突变(EGFRex20ins)约占非小细胞肺癌(NSCLC)患者EGFR突变的4%~至12%。目前还没有口服的EGFR靶向疗法被批准用于治疗具有这种罕见EGFR突变的NSCLC患者。尽管EGFR突变是NSCLC患者典型的致癌突变基因,但只有最常见的EGFR突变,例如氨基酸取代L858R和框内外显子19缺失的突变,才能用批准的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),如埃洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、达科米替尼和奥西替尼等治疗。然而,目前批准用于NSCLC的第一、二和三代EGFR TKI对EGFRex20ins的NSCLC患者疗效甚微。因此,需要寻求新的策略用于该类NSCLC患者。
莫博替尼是一种不可逆的小分子EGFR TKI,可选择性靶向EGFR和HER2(ERBB2)外显子20插入突变体。莫博替尼及其两种活性代谢产物AP32960和AP32914在抑制EGFR方面的效力大致相同。在此研究中,作者介绍了一项剂量递增I/II期试验的结果,评估了莫博替尼在转移性EGFRex20ins突变NSCLC患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
剂量递增确定160 mg/d为推荐的II期剂量和最大耐受剂量。在136名接受160 mg/d治疗的NSCLC患者中,最常见的任何级别的治疗相关不良事件(TRAE;>25%)是腹泻(83%)、恶心(43%)、皮疹(33%)和呕吐(26%),腹泻(21%)是唯一级别≥3的TRAE>5%。
对于抗肿瘤效果,客观反应率(ORR)随着莫博替尼剂量的增加而增加,因此,在每日总剂量为5~40 mg/d时ORR为0%(n/n=0/12),在80 mg时为22%(2/9)(将每天一次接受80 mg或每天两次接受40 mg的患者合并),在120 mg/d时为19%(4/21),在160 mg/d时的ORR为43%(12/28)。在接受160 mg/d治疗的28名EGFRex20ins患者中,研究者评估的确认应答率为43%,疾病控制率为86%,中位应答持续时间为14个月(未达到5.0个月),中位无进展生存期为7.3个月(4.4~15.6个月),12个月无事件发生率为34%。莫博替尼在具有不同EGFRex20ins变体的患者中均表现出抗肿瘤活性,其安全性与其他EGFR抑制剂一致。
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