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吉瑞替尼(Gilteritinib)是一种口服的、高度特异性的二代I型FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂,能够同时抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD突变。2021年2月4日,中国国家药品监督管理局(NMPA)已附条件批准安斯泰来的适加坦(富马酸吉瑞替尼片,Xospata)上市,用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)突变的复发性(疾病复发)或难治性(治疗耐药)急性髓系白血病(AML)成人患者。
血浆中药物浓度不足或细胞色素P450A4(CYP3A4)酶的快速代谢也可能导致FLT3抑制剂治疗效果不佳。在临床前的研究中,虽然吉瑞替尼也是通过P450A4(CYP3A4)酶代谢,但在单次或重复给药后,中位最大浓度持续2–6小时,平均消除半衰期为113小时;当服用剂量每日每次大于等于80 mg时,达到稳态后的谷浓度值大于等于100ng/mL,有助于获得更好的治疗效果。因此保持较高的血药浓度确实对吉瑞替尼临床疗效具有积极影响。这或许也是吉瑞替尼在临床Ⅲ期(ADMIRAL)研究中展现较高完全缓解率的原因之一。
吉瑞替尼属于FLT3和AXL双重抑制剂,能够抑制外源表达FLT3的细胞中的FLT3受体信号传导和增殖,包括FLT3-ITD、酪氨酸激酶域突变(TKD)FLT3-D835Y和FLT3-ITD-D835Y,同时抑制与FLT3抑制剂耐药相关的AXL激酶,并诱导表达FLT3-ITD的白血病细胞凋亡。吉瑞替尼能持续抑制FLT3活性,还不容易引起骨髓抑制。
急性髓系白血病(AML)是成年人最常见的白血病类型之一,其特征为髓系细胞的异常增生和分化,伴随着严重的并发症和高死亡率。FLT3已经被证实是AML最常见的致癌突变,约占AML患者的20%-30%。FLT3突变常见的类型主要包括受体近膜域的内部串联重复(internal tandemduplication,ITD)和酪氨酸激酶域(tyrosinekinase domain,TKD)的点突变,突变概率分别为25%和5%。FLT3突变阳性的AML患者预后差,易复发,化疗后的中位生存期不到6个月。吉瑞替尼(Gilteritinib)是FLT3抑制剂,能够对大约1/3急性髓系白血病患者中发现的两种常见FLT3突变,FLT3-ITD和FLT3-TKD产生抑制作用。
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