这项研究让哺乳动物重获再生“超能力”
近日，由北京生命科学研究所、清华大学生物医学交叉研究院王伟实验室牵头，联合北京华大生命科学研究院邓子卿团队、西北农林科技大学在Science发表研究成果，首次揭示维生素A代谢产物视黄酸（RA）信号通路的强弱是决定哺乳动物耳廓再生与否的关键分子开关。该发现不仅破解了耳廓再生之谜，更为心脏、神经等复杂器官的再生研究提供了全新思路。
研究团队通过对比山羊、兔子等再生哺乳动物与小鼠、大鼠等非再生物种发现，当在耳廓上制造4毫米穿孔后，山羊和兔子的组织能完全再生修复，而小鼠和大鼠的2毫米穿孔在损伤早期也会形成类似芽基的组织，却无法实现有效的再生。
研究发现，视黄醛脱氢酶Aldh1a2（视黄酸合成的限速酶）通过调控视黄酸的生物合成，直接影响哺乳动物组织的再生能力：当该基因表达受到抑制时，再生过程如同手机“飞行模式”，功能被显著关闭；而通过特定手段重新激活这一“分子开关”，则能解除锁定，重启再生程序。
通过单细胞测序和空间转录组技术，科学家们锁定视黄醛脱氢酶Aldh1a2为关键限速酶。"就像汽车生产线上的瓶颈工位，这个酶的活性直接决定视黄酸产量。"论文共同第一作者、西北农林科技大学副教授赫秋亚解释，不能再生的小鼠等动物，由于体内Aldh1a2酶活性不足，导致受伤后无法积累足够的视黄酸来启动再生过程。
再生能力演化模型。西北农林科技大学供图 研究中最激动人心的发现是：外源补充视黄酸或激活Aldh1a2酶，能使丧失再生能力的小鼠耳廓实现完全再生。团队深入探索这一现象的进化机制，发现在小鼠Aldh1a2基因的附近损伤响应的增强子绝大部分都已丢失或不再响应损伤，而引入兔子的增强子就足以重新唤醒转基因小鼠的再生潜能。"这相当于找到了进化埋藏的再生‘开关’。"赫秋亚表示，RA 信号转导广泛参与不同的再生环境，包括骨骼、皮肤、神经等在再生，为研究心脏等内脏器官再生提供了范式。
实验中，西北农林科技大学教授罗军团队承担了“羊”模型的构建与验证工作。团队通过基因测序、长期跟踪采样等技术手段，成功建立了再生能力评估体系。
在四年的科研攻坚中，赫秋亚一直奔波在北京和杨凌两地，她既要在西北农林大学的农场观察山羊耳廓的恢复情况，又要在北京的实验室做基因测试的实验。”虽然山羊的伤口40天愈合，但往往我们要观察90天左右。为了确保数据准确，我们更是进行了两轮的实验。“赫秋亚回忆，期间还要解决动物打架、伤口感染等问题。
实验中的赫秋亚。受访者供图
“科研一定要坚持不懈，遇到困难不要轻易放弃，团队集思广益总有解决办法。同时，也要保持独立思考的能力。”回望过去的科研历程，赫秋亚感慨地说。
相关论文信息：https://doi.org/10.1126/science.adp0176
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