性染色体重组异常是否及如何导致精子发生障碍？
在全世界范围内，约15%的育龄夫妇受不孕不育的困扰，其中男性问题约占一半。非梗阻性无精子症是男性不育中最为严重的情况，其中减数分裂异常约占10%。同源重组作为减数分裂的核心事件由多个步骤组成，其中任何一步出现异常都可能导致生精障碍和无精子症的发生。
作者供图
但迄今对无精子症患者减数分裂重组异常及其分子基础和机制了解甚少，导致人类减数分裂重组的分子基础和机制尚不明确，限制了相关患者的病因诊断、遗传咨询和精准治疗。
同源染色体重组是减数分裂的关键环节，其正常发生是完成减数分裂、形成单倍体配子的前提。雄性哺乳动物包括人类具有形态、大小均不相同的性染色体（X和Y染色体）。我们和他人的研究表明，减数分裂过程中，XY染色体分离异常的比例远高于常染色体，且与XY的重组减少密切相关。
减数分裂重组起始于程序性DNA双链断裂（DSBs）的产生和随后以同源染色体作模板进行的修复。研究表明，XY染色体重组区DSBs的产生与常染色体不同。至于其DSB修复并形成重组的机制是否相同，由于缺乏合适的研究模型，一直缺少答案。此外，性染色体重组异常是否会导致精子发生停滞进而诱发不育，也缺乏相关报道。
为回答上述问题，我们建立了人类男性生殖疾病资源库（https://mcg.ustc.edu.cn/bsc/newcase/），收集了8000余例非梗阻性无精子症患者的睾丸组织和1661个不育家系，并通过染色体核型、Y染色体微缺失、内分泌分析，以及睾丸组织病理学和减数分裂分析，筛选出病因不明、减数分裂异常明确的患者；进而对患者进行全外显子测序和生物信息学分析，发现导致患者减数分裂异常的候选致病突变；再利用CRISPR/Cas9技术制备模拟患者突变的小鼠模型，并对其精子发生减数分裂进行细致研究。由此，我们发现了一系列特异或主要导致XY染色体重组异常进而诱发精子发生障碍的基因突变。
比如，我们在2位减数分裂中期停滞的无精子症患者中发现了RAD51AP2的复合杂合移码突变，模拟患者突变的小鼠模型仅表现为XY重组失败。进一步研究发现，RAD51AP2通过其C末端与RAD51的互作被募集到重组中间体上，进而促进double Holliday junction(dHJ)重组中间体的形成和重组交叉的产生；导致RAD51AP2蛋白C端缺失的突变破坏了RAD51AP2与RAD51的互作，使dHJ不能形成和重组交叉，进而导致减数分裂停滞。
此外，我们还在一个近亲结婚所生的两位无精子症患者中，发现了M1AP的剪接位点纯合突变，模拟患者突变的小鼠的精母细胞减数分裂重组特别是XY染色体的重组显著减少、精子发生停滞于减数分裂中期I。进一步研究表明，M1AP通过募集TEX11稳定重组中间体，进而促进重组交叉形成。M1AP缺失后，TEX11不能被正常募集到重组中间体上，最终导致重组交叉不能形成、精子发生停滞。
我们的研究提示，XY染色体重组失败确实会导致精子发生障碍进而诱发男性不育，XY染色体具有不同于常染色体的减数分裂重组修复机制，从而加深了对减数分裂重组机制和精子发生障碍所致男性不育病因的认识。
未来，我们将继续对RAD51AP2和M1AP等进行深入研究，期待揭示雌雄减数分裂重组差异的调控机制及其生物学意义。
（作者单位：中国科学技术大学）
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