基因突变影响蛋白质稳定性有新解
科技日报北京9月27日电（记者张佳欣）25日发表在《自然》杂志的一项研究称，西班牙基因组调控中心和英国威康桑格研究所的研究人员发现，基因突变对蛋白质稳定性的影响遵循着极其简单的规律。这一发现对加速开发新疗法或设计具有工业应用前景的新蛋白质具有重要意义。
人体蛋白质由20种不同的氨基酸组成。单个突变会将一种氨基酸替换为另一种，从而改变蛋白质的形状。这种变化可能是健康与疾病之间的分水岭。包括癌症和神经退行性疾病在内的许多疾病，都是由蛋白质中一个以上的基因突变引起的。
预测基因突变如何改变蛋白质的形状至关重要。然而，由于蛋白质中存在大量的氨基酸，突变组合的方式多得惊人。通过实验测试每种可能的组合对蛋白质的影响几乎是不可能的。
随着氨基酸数目的增加，不同组合的数量呈指数级增长。对于一个由100个氨基酸组成的蛋白质，其可能的组合数量超过了整个宇宙中的原子数量。已知的大多数蛋白质，尤其是那些与人类疾病相关的蛋白质，氨基酸组合长度都要长很多。
新研究发现，基因突变对蛋白质稳定性的影响比先前认为的更具可预测性。尽管不同的突变会相互作用，但这种情况相对罕见，绝大多数突变会独立地影响蛋白质。这一发现颠覆了旧有的认知，表明蛋白质突变的无限可能性可以归结为简单的规则。科学家或许不需要超级计算机来预测蛋白质的行为，而只需要良好的测量和简单的数学计算就足够了。
研究人员通过生成数千种具有不同突变组合的蛋白质变体得到了这一发现。随后，他们测试了这些蛋白质的稳定性，生成了大量关于每个突变及其组合如何影响蛋白质的数据。实验结果与将每个单独突变效应相加计算出来的多个突变的总效应高度吻合。
这些发现有助于科学家更好地理解遗传性疾病，还可以提高药物开发效率。一些药物通过纠正错误折叠的蛋白质来发挥作用，如研究人员可以更好地预测阿尔茨海默病中哪些突变最具破坏性，并设计能够稳定这些突变的特异性药物分子。
GRB2-SH3是一种含有34个氨基酸的蛋白质，每种氨基酸都可以突变成19种不同的氨基酸。如果每个位置只允许一个变化，那么就可以产生170亿种不同的蛋白质组合。
图片来源：威康桑格研究所
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