生命科学学院杜鹏课题组首次在体外重现灵长类从全能样状态至早期器官发生的发育过程
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哺乳动物胚胎的发育始于受精卵，历经卵裂、合子基因组激活（zygotic genome activation, ZGA）和细胞命运决定形成囊胚，并在着床后进一步启动原肠运动和早期器官发生。然而，由于人类和非人灵长类早期胚胎样本极度稀缺且受限于伦理规范，如何在体外连续重现灵长类早期胚胎发育仍是重大挑战。近年来，尽管囊胚样结构、原肠胚样结构等体外胚胎模型相继建立，但大多局限于还原特定的发育阶段。此前，北京大学生命科学学院/北大-清华生命科学联合中心/北京大学核糖核酸北京研究中心的杜鹏教授课题组创新性地利用剪接体抑制策略，先后建立小鼠和人全能性卵裂球样干细胞，并证实其具备作为“种子细胞”开启早期胚胎发育的巨大潜力。在此基础之上，能否在更接近人类的非人灵长类体系中建立可连续模拟早期胚胎发育直至器官发生的体外模型，成为一个更具挑战性的前沿命题。
2026年6月10日，北京大学生命科学学院杜鹏教授课题组在《细胞》（Cell）上在线发表了题为“Continuous modeling of primate embryogenesis from totipotency to early organogenesis”的研究论文。该研究实现了食蟹猴全能性卵裂球样干细胞（cynomolgus totipotent blastomere-like cells，cTBLCs）的长期稳定培养，并以此为突破口建立了一套类胚胎培养体系，在体外重现了灵长类胚胎发育从全能样状态到早期器官发生的关键过程。
论文截图
该研究通过优化培养体系，将食蟹猴多能干细胞重编程为cTBLCs，该细胞可以长期稳定传代，并呈现出区别于传统多能干细胞的分子特征：多能性相关基因被明显沉默，而合子及2—4细胞中特异富集的基因被广泛激活。小鼠胚胎嵌合实验表明，cTBLCs具有胚内和胚外双向发育潜能，无论是单细胞还是多细胞注射，cTBLCs均可贡献到囊胚阶段的上胚层、滋养层和原始内胚层谱系；后续体内发育结果显示，cTBLCs来源细胞可贡献到胎儿、胎盘和卵黄囊等组织。在三维培养体系中，cTBLCs可在不依赖外源信号诱导的条件下自发形成囊胚样结构。
cTBLCs全能样分子特征与胚内/胚外发育潜能
进一步分析发现，cTBLCs向囊胚样结构发育过程中会经过8细胞/桑椹胚样中间状态（8-cell/morula-like cells，8CMLCs）。该状态伴随细胞致密化和极性建立，并呈现出以DDIT3、GADD45A、BTG1、SESN2等为核心的调控网络。值得注意的是，8CMLCs并未激活经典的ZGA相关基因，但仍可继续分化并产生上胚层、滋养层及原始内胚层等早期细胞谱系。这表明，该体系可在不依赖经典受精后复杂的基因组“重启”事件的情况下，启动早期发育程序。
cTBLCs向囊胚样结构发育过程中经过8CMLC中间状态
作者对cTBLCs来源的类囊胚进行长期培养，发现其可继续发育至着床后、原肠运动和早期器官发生阶段。类胚胎逐步形成双层胚盘样结构，并建立羊膜腔样、卵黄囊样和滋养层相关结构；原条样结构出现，类胚胎进入三胚层形成阶段。进一步优化培养条件后，类胚胎继续发育，胚体弯曲折叠，出现神经管样结构、区域化肠内胚层、迁移态原始生殖细胞样细胞、心脏中胚层以及节律性搏动的心管样结构等早期器官发生相关特征。单细胞测序与胚胎数据整合分析表明，第22—23天的类胚胎整体上对应食蟹猴胚胎的早期器官发生时期。
cTBLC来源类胚胎继续发育至早期器官发生阶段
综上，本研究以cTBLCs为起点，建立了可连续模拟灵长类胚胎样结构从全能性状态到早期器官发生过程的体外体系。该体系不仅拓展了现有灵长类胚胎模型的发育窗口，也揭示了一套独立于经典受精相关事件的发育启动程序。
从全能性到早期器官发生阶段的灵长类胚胎样结构的体外重现
杜鹏、中国科学院动物研究所研究员焦建伟为本研究的通讯作者。清华大学生命科学学院博士研究生郑薇、北京大学生命科学学院博士后彭冰和博士研究生陈子琳为本文的并列第一作者。北京大学前沿交叉学科研究院博士研究生黄康溦，生命科学学院博士研究生齐月尧和已出站博士后牛慧敏、申辉对本文有重要贡献。美国西南医学中心教授吴军为本研究提供了重要指导与帮助。本研究得到科学技术部国家重点研发计划、北京市自然科学基金、国家自然科学基金、北京高校卓越青年科学家计划、教育部学科突破先导项目、中国博士后科学基金以及广东省基础与应用基础研究重大项目的资助与支持。
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