全球第三位抵抗阿尔茨海默病的“奇迹案例” 基因助他逃过一劫
2月11日，《自然-医学》发表研究发现，从基因上看，一名本该患上早期阿尔茨海默病的男子，在75岁时依旧没有认知衰退的迹象，这是全球第三例记录在案的“奇迹病例”。这一研究成果对疾病期间破坏大脑的蛋白质及其靶向药物的作用提出了疑问。
神经细胞被淀粉样斑块包围的插图（图源：SPL）
自2011年以来，一项名为“显性遗传性阿尔茨海默病网络”（DIAN）的研究一直在跟踪一个家族，该家族中多名成员都携带一个名为PSEN2的基因突变。这种基因突变会导致大脑产生易于凝结成粘性斑块的淀粉样蛋白，这些斑块被认为是神经退行性病变的诱因，携带该突变基因的家庭成员无一例外在50岁左右患上阿尔茨海默病。
后来，这个家族中一名61岁的男子以完全正常的认知功能出现在DIAN研究的诊所时，研究人员惊讶地发现他携带致命的PSEN2基因突变，该男子的母亲也有同样的突变，她的13个兄弟姐妹中有11个也是如此。他们都在50岁左右患上了阿尔茨海默病。
当扫描结果显示他的大脑与阿尔茨海默病患者的大脑相似时，研究人员更加震惊。“他的大脑充满了淀粉样蛋白。”密苏里州圣路易斯华盛顿大学的行为神经学家、研究合著者Jorge Llibre-Guerra说。
然而，该男子的大脑中没有tau蛋白缠结。tau是另一种在神经元内部形成缠结的蛋白质，正电子发射断层扫描（PET）显示，他的大脑中只有少量异常的tau蛋白，且只存在于枕叶中，这是负责视觉处理的脑区，通常不会受到阿尔茨海默病的影响。
在长达十年的时间里，Llibre-Guerra和同事进行了记忆测试和其他认知评估，以确定这名男子是否真的对阿尔茨海默病具有抵抗力。总体而言，他的测试成绩正常，多年来保持稳定，有些分数甚至因为练习而上升。
随后研究人员寻找了该男子抵抗力的遗传学解释。之前的研究发现，两名携带必然导致早发性阿尔茨海默病基因的人具有保护性突变，但DIAN研究中的这名男子并不携带这两种基因突变。
研究人员确实发现，这名男子有九种基因变异，而这些变异并不存在于他携带PSEN2基因突变和早发性痴呆症的亲属中。其中六个变体以前从未与阿尔茨海默病联系在一起，但却与神经炎症和蛋白质折叠等疾病相关的功能有关。
Llibre-Guerra怀疑，这些变异的组合，加上生活方式和环境因素，可能解释了他为何比直系亲属至少多抵抗了21年的阿尔茨海默病。与大多数阿尔茨海默病患者相比，该男子大脑中的炎症也较少，这表明他的免疫系统可能对淀粉样斑块没有强烈反应。
马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的临床神经心理学家Yakeel Quiroz的研究发现了另外两名具有保护性变异的人，不过研究人员仍需确定哪些变异是“罪魁祸首”，以及它们是如何起作用的。她说，这些发现与淀粉样蛋白是阿尔茨海默病主要驱动因素的主流理论背道而驰。
“这个案例表明，这并不一定适用于所有人。”她说，Quiroz的团队现在正与Llibre-Guerra的团队合作，研究所有三名对遗传性阿尔茨海默病具有抵抗力的人之间的相似之处。
Llibre-Guerra说，研究结果表明，限制tau蛋白在大脑中的扩散可能足以延缓甚至阻止阿尔茨海默病的发展。针对早发性阿尔茨海默病患者的临床试验可能很快就会揭示这是否属实：DIAN研究目前正在测试lecanemab——一种攻击淀粉样蛋白的抗体，已于2023年获得美国食品药品管理局批准，与攻击tau蛋白的新型抗体联合使用的效果。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03494-0
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