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莫博替尼 Mobocertinib是一种下一代小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),专门设计以选择性抑制EGFR和HER2外显子20突变。EGFR突变是非小细胞肺癌患者常见的基因突变,大约占到10%~15%,在亚洲人群中,这一数值大约为40%~50%。EGFR外显子20插入突变大约占到所有EGFR突变NSCLC患者的9%。EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者通常对EGFR-TKI治疗不敏感,与更常见的EGFR突变(外显子19缺失/L858R替代)患者相比,预后更差。
这项由3部分组成的、开放标签的1/2期非随机临床试验,具有剂量递增/剂量扩大队列(美国28个地点)和单臂扩展队列(EXCLAIM;亚洲、欧洲和北美40个地点)。在PPP(n=114)和EXCLAIM(n=96)队列中,中位数(范围)年龄分别为60(27-84)岁和59(27-80)岁;大多数患者为女性(分别为75[66%]和62[65%])和亚洲人种(分别为68[60%]和66[69%])。
主要分析人群为铂类预处理患者(PPP)队列和EXCLAIM队列。PPP队列包括114名铂类保守治疗的EGFR ex20ins阳性转移性非小细胞肺癌患者,他们从剂量递增(n=6)、剂量扩展(n=22)和EXCLAIM(n=86)队列中接受莫博替尼 160毫克,每日一次。EXCLAIM队列包括96名先前接受过EGFR ex20ins阳性的转移性非小细胞肺癌患者(10人未接受铂类预处理,因此被排除在PPP队列之外)。PPP和EXCLAIM队列的主要终点是由独立审查委员会(IRC)评估的确认客观反应率(ORR)。次要终点包括研究者确认的ORR、反应时间、无进展生存期、总生存期和安全性。
莫博替尼 治疗1周后,与对照组相比,TAK-788治疗的SVD小鼠的肿瘤体积显著减小(图5E)。免疫组织化学结果表明,TAK-788有效消除pEGFR并抑制其主要的下游信号靶点pERK,表明TAK-788在体内靶向EGFR ex20ins SVD。
连续用莫博塞替尼治疗EGFR ex20ins SVD小鼠,并每2周通过MRI评估其长期的抗肿瘤疗效。对照组小鼠在2周和4周时出现疾病。相比之下,TAK-788治疗的小鼠(n=8)均具有显著的肿瘤生长抑制(图5G-H),反应持续10周(图5I)。这些数据表明,TAK-788在表达EGFR ex20ins SVD肺癌中具有靶向、有效和持久的抗肿瘤作用。
全球唯一的针对EGFR 20号外显子插入突变的靶向药,但作为靶向药,莫博赛替尼同样容易被肿瘤耐药。因此吃莫博赛替尼一定要提前预防肿瘤耐药。配合吃人参皂苷是一个有效的方法。
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