中国科学技术大学团队揭示疼痛昼夜差异的神经机制
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2026年3月20日，中国科学技术大学生命科学与医学部张智教授课题组在疼痛的昼夜节律机制方面取得重要进展，该研究成果以“Hypothalamic clock governs circadian pain”为题发表于《科学》（Science）期刊。
疼痛和痛觉感知存在昼夜节律性现象，例如，神经病理性疼痛和关节炎疼痛患者的症状通常在夜晚时加剧，机制尚不清楚。该问题的解析对于理解疼痛的病理学机制以及临床的疼痛管理具有重要意义。
研究人员通过检测神经病理性疼痛和炎性痛模型小鼠36小时内的痛觉阈值，发现这两类疼痛模型小鼠的痛觉阈值呈现出昼间（小鼠非活动期）低、夜间（小鼠活动期）高的节律性差异，这也与人类在夜晚（非活动期）更高的疼痛敏感性相对应。
大脑中位于下丘脑的视交叉上核（SCN）是哺乳动物昼夜节律调节系统的核心。因此，研究人员靶向SCN的下游输出进行了系统研究。通过采用病毒示踪、在体光纤记录、在体深部钙成像、多通道电极记录、遗传学调控等方法，研究人员发现，小鼠疼痛敏感性的昼夜波动是由SCN投射向下行疼痛调节系统的神经环路所驱动的。
具体来说，在日间（小鼠的非活动期），SCN中血管活性肠肽能神经元（SCNVIP）兴奋性较高，对其下游室旁下区GABA能神经元（SPZGABA）的抑制性输入显著加强，进而去抑制SPZGABA神经元支配的下丘脑室旁核谷氨酸能神经元（PVNGlu），较高活性的PVNGlu神经元引起腹外侧中脑导水管周围灰质vlPAG脑区中GABA能神经元（vlPAGGABA）的活动增加，后者通过vlPAG→延髓头端腹外侧区（RVM）→脊髓（SC）的下行疼痛调节通路激活脊髓上行投射神经元，最终导致昼间小鼠的疼痛敏感性升高。在夜间（小鼠的活动期），SCNVIP神经元的活动减弱，使得小鼠日间表现出的疼痛高敏感性在夜间消失。
图：下丘脑生物钟调控疼痛的昼夜节律。
综上，本研究揭示了一条由下丘脑调控下行镇痛系统的神经环路（图），该环路活性的昼夜差异介导了疼痛昼夜节律的产生。这一机制不仅揭示了昼夜节律系统如何通过下行疼痛调节系统调控上行疼痛信号传导通路的活性，进而驱动疼痛感知的昼夜节律，更为临床上优化疼痛治疗方案、完善时间疗法模式提供了全新的理论依据。
中国科学技术大学博士后卫鸿芮、博士生娄倩倩、博士生李乐娴、博士生唐兰为该论文的第一作者。中国科学技术大学生命科学与医学部张智、晋艳、钱俊超为该论文的共同通讯作者。该研究得到了安徽省科学技术厅、“中国脑计划”、国家自然科学基金委员会、中国科学院、中国科学技术大学和安徽医科大学等多方的资助。
文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady6455
（生命科学与医学部、科研部）
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