北京大学第三医院潘恒/李蓉/于洋/周平团队发表成果揭示多囊卵巢综合征患者子宫内膜功能异常新机制
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2026年1月21日，北京大学第三医院生殖医学中心潘恒研究员、李蓉教授、于洋研究员、周平副研究员团队在《自然-通讯》（Nature Communications）发表题为《ERα过度表达与组蛋白乳酸化修饰异常损害多囊卵巢综合征患者子宫内膜容受性》（“Women with polycystic ovary syndrome exhibit impaired endometrial receptivity with excessive ERα and histone lactylation”）的研究成果。该研究揭示了雌激素受体α（ERα）过度表达与组蛋白乳酸化修饰异常共同损害多囊卵巢综合征（PCOS）患者子宫内膜容受性的新机制，不仅为PCOS患者子宫内膜容受性受损的发生机制提供了新的理论依据，也对临床上建立更加安全、高效的辅助生殖体系具有重要意义。
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PCOS是育龄期女性最常见的内分泌代谢紊乱性疾病，既往观点认为患者不孕主要源自稀发排卵或无排卵问题，治疗手段也以促排卵为主。然而，越来越多的证据表明，PCOS患者的不良妊娠结局并不能完全归咎于卵母细胞因素，子宫内膜等其他因素也是潜在的重要诱因。通过临床队列研究与分子机制探索，证实了组蛋白乳酸化修饰异常是导致PCOS患者子宫内膜容受性受损的重要潜在因素。
通过对4278例单囊胚冻融胚胎移植周期的回顾性队列分析，研究团队明确了子宫内膜功能异常是导致PCOS患者生育力下降的重要因素。结果显示，在保证移植胚胎质量的前提下，PCOS患者的胚胎着床率、临床妊娠率及活产率均显著低于对照组。进一步研究发现，PCOS患者分泌期子宫内膜容受性受损主要表现为子宫腔上皮过度增殖及基质细胞蜕膜化异常。
子宫内膜雌激素受体α（ERα）表达的异常上调打破了雌/孕激素信号通路的平衡，进而影响了内膜容受性的建立。研究团队进一步聚焦子宫内膜ERα异常的潜在调控机制。通过多组学数据分析及细胞、动物模型验证，揭示组蛋白乳酸化修饰H3K18la异常和ERα上调共同导致了PCOS患者子宫内膜的功能紊乱。子宫内膜的乳酸水平、H3K18la水平及ERα表达水平在PCOS患者组中均显著高于对照组；在上皮细胞系中过表达ERα可通过上调LDHA/LDHB驱动乳酸生成与H3K18la上升；H3K18la在ESR1及其下游靶基因启动子区域显著富集，外源性补充乳酸亦可以上调上皮细胞系中ERα的表达。
为了评估靶向H3K18la和ERα的治疗效果，研究团队对PCOS小鼠进行了抑制剂处理。结果表明，降低PCOS小鼠子宫的H3K18la或ERα水平均可以一定程度改善子宫容受性，恢复生育表型。
PCOS患者子宫内膜容受性建立期间H3K18la功能受损的示意图
综上所述，本研究系统阐明了PCOS患者子宫内膜容受性受损与ERα信号通路异常激活及组蛋白乳酸化修饰上调之间的内在联系，并揭示了ERα-组蛋白乳酸化修饰正反馈调控环路在这一病理过程中的核心作用。该研究不仅深化了对PCOS相关不孕症发病机制的理解，也为改善PCOS患者生育结局提供了潜在的治疗策略和理论依据。
潘恒、李蓉、于洋、周平为共同通讯作者，单红英博士、王越博士后、廖宝莹博士、胡凯伦博士后为共同第一作者。本研究获得国家重点研发计划项目、国家自然科学基金等项目资助。
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