张泽民课题组与合作者在《细胞》发文，揭示非小细胞肺癌新辅助免疫治疗后的免疫微环境异质性
2025年3月26日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民课题组联合国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院、同济大学附属上海市肺科医院、广东省人民医院、郑州大学第一附属医院、昌平实验室、重庆医科大学、深圳市人民医院、中国科学技术大学等合作团队，在国际期刊《细胞》（Cell）上以Resource形式在线发表了题为“A single-cell atlas reveals immune heterogeneity in anti-PD-1-treated non-small cell lung cancer” 的研究论文。
论文封面
非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer）在所有癌症类型中具有较高的发病率与致死率，主要包含肺鳞癌（Lung squamous carcinoma）与肺腺癌（Lung adenocarcinoma）等亚型。对相对早期的非小细胞肺癌，临床实践中通常采用手术切除肿瘤的方式进行治疗，但手术过程通常不能识别肿瘤发展过程中产生的微转移（Micro-metastasis），部分患者在接受手术后仍然会出现疾病的复发（Disease recurrence）。新辅助治疗指手术前的药物治疗，2024年以来，以CheckMate-816为代表的一系列临床研究证实了新辅助anti-PD-1免疫治疗联合化疗在非小细胞肺癌中的优异疗效。约60%的患者在接受上述治疗后达到主要病理学缓解（Major pathological response, MPR），其中大部分患者同时达到完全缓解，首次展现了将局部进展期非小细胞肺癌治愈的可能，为患者带来了极大的希望。
尽管如此，非小细胞肺癌的新辅助免疫治疗仍存在两大未被满足的临床需求：（1）约40%的患者响应性较低，且耐药机制尚不明确；（2）约20%的患者在上述治疗后复发，且目前缺乏精准识别高复发风险患者的生物学标记物。3月26日，张泽民课题组联合此次研究的合作团队，在Cell期刊上发表的研究论文使用scRNA/TCR-seq系统解析了非小细胞肺癌患者在新辅助治疗后的免疫微环境异质性，初步识别了non-MPR患者的耐药机制，并开发了精准预测患者复发风险的生物学标志物，对非小细胞肺癌的临床实践具有重要的指导价值。
图1 研究方案及主要发现
该研究依据每例患者肿瘤中不同免疫细胞亚型的相对丰度对患者进行聚类，识别了新辅助免疫治疗后的5类免疫微环境亚型（TIME-subtypes），包含富集FGFBP2+NK细胞的高响应性亚型（TIME-NK）、富集B细胞与三级淋巴结构的高响应性亚型（TIME-BE）、富集效应T细胞的高响应性亚型（TIME-Teff）、富集Treg与终末耗竭T细胞的低响应性亚型（TIME-Treg）及富集髓系细胞的低响应性亚型（TIME-Mye）。值得注意的是，non-MPR患者中有近半数表现为TIME-Treg亚型，提示了Treg富集与低缓解率的相关性。
该研究注意到FGFBP2+NK细胞不仅在接受免疫治疗联合化疗的响应者中富集，还在仅接受新辅助化疗的响应者中富集。此外，FGFBP2+NK样T细胞表现为高度克隆扩增的状态，且不表达PDCD1基因，提示了FGFBP2+NK细胞可能通过不同于经典CD8+T细胞的方式对肿瘤进行杀伤。体外实验观察到NK细胞能够杀伤化疗处理后进入压力状态的恶性肿瘤细胞系，提示了FGFBP2+NK细胞在化疗响应中的功能。传统观点认为，化疗主要通过肿瘤死亡与抗原释放促进免疫治疗疗效的提高，该研究观察到化疗也可激活一部分NK细胞对肿瘤进行直接杀伤。
图2 非小细胞肺癌新辅助免疫治疗后的免疫微环境异质性示意图
该研究还对T细胞进行了T细胞受体（T cell receptor，TCR）克隆扩增方面的深度分析，识别了两类具有潜在不同耐药机制的non-MPR患者。近年来的一系列研究提示，Tex-relevant克隆型（耗竭T细胞相关克隆型）与CCR8+Treg克隆型可分别近似指代肿瘤抗原特异性CD8+T细胞与肿瘤抗原特异性Treg。该研究深度分析了上述克隆型的数目与扩增强度在MPR与non-MPR患者中的差异，识别了两类non-MPR患者：Treg-hi non-MPR患者同时具有较高数目的Tex-relevant克隆型与CCR8+Treg克隆型，提示治疗响应性低与高度免疫激活伴随的免疫抑制具有相关性；Treg-low non-MPR患者表现为相反的特征，其Tex-relevant克隆型数目较少、扩增程度较低，提示该类型患者的免疫激活不足。因此本研究识别了non-MPR患者的耐药机制异质性，能够指导患者的后续精准治疗。
此外，该研究观察到耗竭T细胞前体（Texp）的丰度能够较好地预测患者手术后的复发风险，且该指标的预测能力显著高于传统的病理学缓解率指标。该发现有助于在手术时刻识别高复发风险患者，指导患者的后续辅助治疗。
综上所述，本研究系统性地阐释了非小细胞肺癌患者在新辅助免疫治疗联合化疗后的免疫微环境异质性，识别了患者在耐药机制方面的潜在差异，并开发了预测患者复发风险的新型生物学标志物，具有一定的基础研究与临床转化价值。
张泽民、中国医学科学院肿瘤医院高树庚教授、同济大学附属上海市肺科医院陈昶教授、广东省人民医院钟文昭教授、郑州大学第一附属医院张毅教授、昌平实验室/重庆医科大学程斯进研究员、北京大学BIOPIC朱琳楠副研究员、深圳市人民医院邹畅教授、同济大学附属上海市肺科医院佘云浪副研究员、中国科学技术大学田志刚院士为该论文的共同通讯作者；博士研究生刘泽道、杨震林医师、吴俊琪医师、博士研究生张文杰、博士研究生孙雨萱、张潮医师、白广宇医师和杨黎教授为共同第一作者。该研究得到昌平实验室、国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的支持和资助。
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