华科大王维民团队发现反式脂肪酸免疫调控新功能
新闻网讯 2月12日，《细胞代谢》（Cell Metabolism）在线发表华中科技大学基础医学院王维民、吕付佳团队与附属同济医院褚倩团队合作的研究论文，题为《膳食中反油酸通过ACSL5促进肿瘤抗原呈递和抗肿瘤免疫》（Dietary elaidic acid boosts tumoral antigen presentation and cancer immunity via ACSL5），华中科技大学基础医学院为论文的第一完成单位。该研究表明反式不饱和脂肪酸反油酸及其脂肪酸活化酶ACSL5促进肿瘤抗原呈递，在癌症免疫中发挥独特功能。
长链脂肪酸（LCFA）是含有12-22个碳的直链脂肪酸，细胞内LCFAs通过从头合成和外源摄取两种方式产生，LCFAs进一步代谢发挥生理功能需要酰基辅酶a合成酶长链家族（ACSLs）的激活。ACSLs家族包括多个同工酶，催化LCFA生成LCFA- CoA，ACSLs对底物偏好不同，如ACSL5可以催化多种LCFAs的活化，包括棕榈酸、棕榈油酸、油酸和亚油酸。肿瘤微环境中发现有几十余种LCFAs，包括饱和或不饱和LCFA、顺式或反式LCFA。以往的多数研究关注于顺式LCFAs对肿瘤生长和免疫应答的影响。而反式LCFA作为主要存在于反刍动物脂肪和工业氢化植物油中的反式异构体形式脂肪酸，既往认为其与心血管疾病发生风险之间存在正相关关系，但其对肿瘤免疫的影响尚未可知。
本研究团队通过过表达LCFA代谢中关键酶ACSLs筛选出ACSL5具有免疫依赖性的肿瘤抑制作用。ACSL5通过调节肿瘤细胞中主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子介导的抗原呈递，增强CD8+T细胞介导的细胞毒性作用。高表达ACSL5能够增强肿瘤对PD-1抗体治疗的敏感性。机制研究发现，ACSL5的缺失会下调转录因子NLRC5的表达，而后者对于MHC-I的转录至关重要。更有意思的是，研究团队通过进一步筛选ACSL5的潜在底物，发现了反油酸（EA），即18碳油酸的反式异构体，可以增强MHC-I的表达。饮食中补充EA可抑制肿瘤生长并增敏PD-1抗体的治疗效果。
临床上，团队发现ACSL5的表达与肺癌患者的生存率呈正相关。血浆EA的水平可预测接受一线免疫治疗肺癌患者的治疗响应性及无进展生存期。这项研究为通过靶向ACSL5或通过膳食补充脂肪酸来增强免疫治疗提供了理论基础。
图1. ACSL5介导的EA代谢促进肿瘤抗原呈递并增敏免疫治疗
华中科技大学同济医学院基础学院王维民、吕付佳与同济医院褚倩为本文的共同通讯作者。基础医学院博士研究生赖永锋与同济医院博士研究生高源为本文的共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划项目、湖北省自然科学基金和华中科技大学自主创新基金的支持。
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